دمشق، والمظفر محمود صاحب حماة وقد قام هذا الأخير باعادة بناء قلعة معرة النعمان فى عام ٦٣١ هـ/ ١٢٣٣ م. وفى عام ٦٣٥ هـ/ ١٢٣٨ م، وبموت الملك الكامل فى مصر، استولى على معرة القلعة الملك الناصر يوسف فى حلب بعد حصار قصير استخدم فيه المنجنيق بعد أن طرد "جنكيزخان" الخوارزميين، وعبروا الفرات فى عام ٦٣٨ هـ/ ١٢٤٠ م ودخلوا بلاد الشام ومضوا إلى جنوب حلب عبر "جَبّول" و"سَرْمين" ونهبوا المنطقة حتى معرة النعمان، التى كان يحكمها فى ذلك الوقت الملك المنصور. وبعد انتصار بيبرس فى عين جالوت تخلى السلطان الملك المظفر قطز فى ٦٥٨ هـ/ ١٢٩٥٩ م عن مدينتى "بعزين" ومعرة النعمان للملك المنصور، وقد اخذهما منه بعد ذلك أمير حلب.
ومنذ ذلك الوقت فصاعدا، باستثناء فترات قصيرة، خضعت المدينة والمنطقة بأسرها لأمراء حماة؛ وقد تسلمها أبو الفداء وهو امير أيوبى ومؤرخ جغرافى كإقطاع من السلطان محمد بن قلاوون عام ٧١٠ هـ/ ١٣١٠ م؛ ولكنه اضطر بعد ثلاث سنوات إلى أن يتخلى عنها لحاكم حلب وهذا هو السبب فى أنه فى عام ٧١٦ هـ/ ١٣١٦ م تخلى للسلطة. -على سبيل الهبة- المدينة والقلعة، الأمر الذى لم يمنعه من التخلى عن المدينة إلى محمد ابن عيس فى نهاية العام نفسه.
وفى العصر المملوكى، وفى بداية عام ٧٤٢ هـ/ ١٣٤١ م، خمد نشاط إمارة حماة.
وأصبح الإقليم منذ ذلك الحين فصاعدًا يتبع حاكم مصر وأصبحت معرة النعمان تشكل ولاية فى هذا الأقليم. وبعد معركة مرج دابق (٩٢٢ هـ/ ١٥١٦ م) أصبحت المدينة عثمانية -وفى عام ٩٢٤ هـ/ ١٥١٨ م كانت تقع على الحدود الشمالية لإقليم دمشق. وبعد قرن من الزمان مَرَّ بمعرة النعمان الرحالة بيترو ديلا فالى حيث كان يحكمها أحد أمراء الأسرة العثمانية.