المؤسس الحقيقي للدولة العباسية, أبي جعفر المنصور، وتوثقت الصلة بين الرجلين، حتى أشيع أن كتاب المغازي -أو ما عرف بسيرة ابن إسحاق وهو سبب شهرته- قد وضعه بناءً على طلب المنصور، لابنه محمد الذي سيعرف بالخليفة المهدي فيما بعد.
وقد عاش ابن إسحاق ما تبقى من حياته في كنف الخليفة المنصور في بغداد حتى وافته منيته سنة ١٥١هـ على أرجح الأقوال.
علاقة محمد بن إسحاق بمالك بن أنس وهشام بن عروة:
لا يكتمل الحديث عن ابن إسحاق إلا إذا عرفنا تلك الشخصية من مختلف جوانبها وفي كل أحوالها، خاصة علاقته برجلين من كبار رجالات المدينة المنورة، ومن ذوي النفوذ العلمي والكلمة المسموعة فيها، وهما: مالك بن أنس الأصبحي، الإمام المشهور، ورأس المذهب الفقهي المعروف الذي ينسب إليه، وثانيهما: هو هشام بن عروة بن الزبير بن العوام، فمعظم المصادر التي تناولت حياة ابن إسحاق وترجمت له تحدثت عن خلاف وقع بينه وبين كل من مالك بن أنس وهشام بن عروة. ولقد بالغ بعض الباحثين المُحْدَثين١ في أمر ذلك الخلاف حتى جعلوه أحد الأسباب