قدم دمشق مجاهداً، وقتل يوم أجنادين وأجنادين على قول سيف بعد اليرموك وفتح دمشق وحمص، فمن شهدها مّمن خرج أوّلاً فقد شهد الفتح وقيل: إنه قتل باليرموك. وكان رسول الله ﷺ قد استعمل عمرو بن سعيد على خيبر ووادي القرى وتيماء وتبوك، وقبض النّبيّ ﷺ وهو يليها له.
عن عبد الله بن عمرو بن سعيد بن العاص، قال: لمّا أسلم خالد بن سعيد وصنع به أبوه أحيحة ما صنع، فلم يرجع خالد عن دينه، ولزم رسول الله ﷺ حتى خرج إلى الحبشة في الهجرة الثانية، غاظ ذلك أبا أحيحة وغمّه وقال: لأعتزلنّ في مالي لا أسمع شتم آبائي ولا عيب آلهتي، هو أحبّ إليّ من المقام مع هؤلاء الصّبأة. فاعتزل في ماله بالظّريبة نحو الطّائف، وكان ابنه عمرو بن سعيد على دينه، وكان يحبّه ويعجبه، فقال أبو أحيحة: من الطويل
ألا ليت شعري عنك يا عمرو سائلاً ... إذا شبّ واشتدّت يداه وسلّحا
أتترك أمر القوم فيه بلابل ... وتكشف غيظاً كان في الصدر موجحا
قال: فلمّا خرج أبو أحيحة إلى ماله بالظّريبة أسلم عمرو بن سعيد، ولحق بأخيه خالد بن سعيد بأرض الحبشة.
وعن أم خالد بنت خالد، قالت: قدم علينا عمّي عمرو بن سعيد أرض الحبشة بعد مقدم أبي بسنتين، فلم يزل هناك حتى حمل في السّفينتين مع أصحاب رسول الله ﷺ، فقدموا على النّبيّ ﷺ وهو بخيبر سنة سبع من الهجرة، فشهد عمرو مع النّبيّ ﷺ الفتح وحنين والطّائف وتبوك؛ فلمّا خرج المسلمون إلى الشّام كان فيمن خرج، فقتل يوم أجنادين شهيداً في خلافة أبي بكر الصّدّيق في جمادى الأولى سنة ثلاث عشرة، وكان على النّاس يومئذ عمرو بن العاص.